Isaac Clarke es un ingeniero común y corriente en una misión para reparar un enorme buque minero, el USG Ishimura, solo para descubrir que algo ha salido terriblemente mal. La tripulación del barco ha sido masacrada y su querida compañera, Nicole, se ha perdido en algún lugar a bordo.
Ahora solo y armado únicamente con sus herramientas y habilidades de ingeniería, Isaac corre en busca de Nicole mientras el terrorífico misterio de lo ocurrido a bordo del Ishimura se desvela a su alrededor. Atrapado por criaturas hostiles llamadas Necromorfos, Isaac se enfrenta a una batalla por la supervivencia, no solo contra los crecientes terrores de la nave, sino también contra su propia cordura.
